Farmacología Básica

Farmocología → Ciencia de las drogas! Estudia la acción de los Fármacos sobre los seres vivos! Otorga al médico las bases necesarias para llevar a cabo una terapéutica eficaz.

*Droga o Fármaco → Sustancia química capaz de inducir un cambio o una reacción en el funcionamiento celular y los tejidos vivos.
*Farmacología Médica → se define como la rama de las ciencias médicas que se ocupa del estudio de drogas o fármacos que se utilizan para el diagnóstico, la prevención o el tratamiento de las enfermedades del ser humano.

FUNDAMENTOS DE UNA TERAPÉUTICA RACIONAL
- Conocimiento de la fisiopatología de la enfermedad a tratar;
- Conocimiento amplio de la Farmacología de las drogas a prescribir;

El concepto de droga o fármaco incluye en medicina, a sustancias biológicamente activas:
- Autacoides: son agentes producidos por el propio organismo como por ejemplo histamina, prostaglandinas, angiotensina, serotonina, etc.
- Xenobióticos: agentes químicos extraños al organismo que administrados son capaces de producir efectos biológicos.

# Medicamento → es forma farmacéutica o principio activo debidamente acondicionado para su utilización por los pacientes.

SUBDIVISIONES DE LA FARMACOLOGÍA

Considerada la Farmacología como una Ciencia Médica relativamente independiente, la misma tiene a su vez varias ramas cuya importancia en la práctica de la terapéutica es variable. Estas ramas de la Farmacología son las siguientes:

1.Farmacognosia
2.Farmacotecnia y farmacia
3.Farmacocinética
4.Farmacodinamia
5.Farmacoquímica
6. Farmacogenética
7. Farmacología Clínica
8. Terapéutica
9. Posología
10. Toxicología


*FARMACOGNOSIA
Es la rama de la Farmacología que estudia el origen de las drogas o fármacos. En tal sentido las drogas pueden tener el siguiente origen:

a) Drogas vegetales: La mayoría de los fármacos, aun hoy, se extraen o se originan en las plantas. Los principios activos se extraen de las raíces (ipecacuana, rawolfia); de los tallos (quinina); de las hojas (belladona, digital); de los frutos (opiáceos) o de las flores (menta). Los fármacos extraídos son luego aislados y purificados.

b) Drogas animales: El reino animal también provee de drogas útiles a la terapéutica. Ejemplos pueden ser la insulina, de origen porcino o bovino; diferentes hormonas (tiroides, hipófisis, estrógenos, hormonas hipofisarias) etc.

c) Drogas minerales: Algunas drogas son minerales y poseen importantes efectos cuando son administradas al ser humano. Ejemplos pueden ser el carbonato de litio (usado como psicofármaco para el síndrome maníaco depresivo o en depresiones psíquicas endógenas), el azufre, el sulfato de magnesio, etc.

d) Drogas sintéticas: La síntesis química representa actualmente la principal fuente de drogas. Numerosas drogas tienen origen en el laboratorio químico-farmacológico como el ácido acetil salicílico, numerosos otros analgésicos antiinflamatorios (indometacina, diclofenac, piroxicam), también son sintetizados los psicofármacos neurolépticos (clorpromazina, haloperidol), ansiolíticos (diazepam), antihipertensivos (clonidina, metildopa).

e) Drogas semisintéticas: son productos de modificaciones en la estructura química de las drogas naturales realizadas en el laboratorio bioquímico - farmacológico (etinilestradiol, glucocorticoides, algunos opiáceos).
Últimamente algunos fármacos (insulina, eritropoyetina, somatotrofina, interferón, etc.) son elaborados por ingeniería genética. Resulta el producto de la síntesis proteica inducida por la incorporación del gen responsable en la estructura nuclear de microorganismos.


*FARMACOTECNIA y FARMACIA
- Formas farmacéuticas
- Industria farmacoquímica

Esta rama de la Farmacología se ocupa de la síntesis, manufactura, preparación y expendio de drogas. Su ejercicio se encuentra regido por leyes específicas. Las formas farmacéuticas (pastillas, grageas, comprimidos, jarabes, aerosoles, supositorios, inyectables, cremas, pomadas, etc.) constituyen la forma en que la droga es incluida juntamente con vehículos, excipientes, correctivos, etc., en una preparación determinada, apta para su administración al paciente.


*FARMACOCINETICA
Comprende el estudio del paso de las drogas a través del organismo. Cinética implica movimiento, por lo que esta rama de la Farmacología se ocupa del estudio de como se mueven las moléculas de las drogas o sus metabolitos en el organismo. Sin duda esta parte de la Farmacología es de importancia fundamental para la compresión y ejecución de una terapéutica racional.
- Absorción: como atraviesan los fármacos por las membranas celulares desde las
distintas vías de administración;
- Distribución: incluye el transporte plasmático;
- Metabolismo o biotransformación;
- Excreción o eliminación;
- Volumen aparente distribución: relaciona la dosis administrada con la resultante
concentración plasmática alcanzada por una droga (útil para calcular la dosis inicial de carga, de un fármaco determinado);
- Clearance: volumen de plasma que es aclarado o eliminado de una droga por unidad
de tiempo;
- Vida media plasmática de eliminación: (T1/2) es el tiempo requerido para eliminar
del organismo el 50% de la dosis de un fármaco administrado;
- Biodisponibilidad: cantidad de un fármaco o fracción de la dosis administrada, que
llega a la circulación en forma inalterada.

*FARMACODINAMIA
- Efectos farmacológicos
- Mecanismos de acción

Esta rama comprende principalmente el mecanismo de acción de las drogas y los efectos bioquímicos, fisiológicos o directamente farmacológicos que desarrollan las drogas. El mecanismo de acción de las drogas se analiza actualmente a nivel molecular. Es decir que la farmacodinamia comprende el estudio de como una molécula de un fármaco, o sus metabolitos, interactúan con otras moléculas de los sistemas biológicos originando una respuesta (acción farmacológica).
Receptor farmacológico: estructura celular que ha sido plenamente identificada para numerosas drogas y posiblemente la mayoría de los fármacos activos actúan a través de receptores específicos. Son estructuras celulares o intracelulares, en el citoplasma o núcleo.
Las drogas pueden también actuar por otros mecanismos: son inhibidores enzimáticos, otros actúan por sus propiedades físico-químicas, poder osmótico, radiactividad, capacidad de formar quelatos, o uniones firmes con otras drogas o componentes químicos, e incluso algunos desencadenan sus acciones actuando en forma indirecta, como la tiramina y otros que deben sus efectos al desplazamiento de los depósitos de catecolaminas que producen.

*FARMACOQUÍMICA

Es la rama que estudia la relación estructura química-acción farmacológica. Las drogas producen sus efectos y desarrollan sus mecanismos de acción de acuerdo con su estructura,los enlaces químicos, por ejemplo, ocurren por afinidad química que solo se desarrolla entre Rc y fármacos con una estructura química definida.
En la actualidad el conocimiento profundo de la estructura química de las drogas ha permitido el desarrollo de numerosas nuevas drogas por síntesis química. La farmacoquímica es una ciencia en permanente evolución y ha permitido a la industria farmacéutica el desarrollo de una gran cantidad de agentes sintéticos o semisintéticos de gran valor terapéutica.

*FARMACOGENÉTICA
Es la rama que se ocupa del estudio de factores genéticos relacionados con la respuesta individual a las drogas o fármacos. La variación individual en la acción de los fármacos tiene en general un origen genético. En tal sentido y como una regla general, la variabilidad individual a los efectos de una droga es mayor en una población heterogénea, en la que las características individuales son controladas por numerosos genes (herencia multifactorial), que en una población homogénea, con un alto grado de endogamia, en la que las características individuales hereditarias son controladas por un único gen o un par de genes. En este caso el individuo tiene o carece de la característica individual, sin términos medios.
Con respecto a la acción de los fármacos y sus respuestas, varias estructuras de naturaleza proteica desempeñan un rol fundamental. De ellas por lo menos dos tienen una interrelación directa con las drogas; el receptor farmacológico y las enzimas metabolizantes (están determinados genéticamente). Así por ejemplo la metabolización de las drogas por el mecanismo de la acetilación tiene una determinación genética en la que interviene la enzima Nacetiltransferasa. Otras enzimas son las metiltransferasas, la COMT (catecol-o-metiltransferasa); la TPMT o tiopurinametiltransferasa; la fenol-O-metiltransferasa; la tiol-O-metiltransferasa (estudiada en la membrana de los eritrocitos) y la fenol-sulfo-metil transferasa de las plaquetas.
Idiosincrasia: Son los fenómenos de intolerancia a las drogas que se presentan en algunos pacientes en forma muy infrecuente. Estos fenómenos tienen también una base genética en su origen.

*POSOLOGÍA

TOXICOLOGÍA: es una rama de la Farmacología que se ocupa básicamente de los efectos nocivos de las drogas. Es también la ciencia de los venenos es decir una rama que se ocupa específicamente de estudiar los efectos de sustancias que no tienen aplicación terapéutica y que por el contrario son nocivas y perjudiciales. Debe considerarse que existen miles de drogas potencialmente venenosas en los hogares, supermercados, oficinas y que al entrar en contacto con el ser humano, pueden ser tóxicos para el mismo.
La toxicodinamia es, dentro de la toxicología la rama que se ocupa del estudio de los mecanismos de acción de los distintos tóxicos o venenos.
La toxicología incluye en la actualidad otros aspectos y los mismos se relacionan con los efectos tóxicos que pueden ocurrir por sobredosis de los fármacos en uso terapéutico y con los llamados efectos adversos o indeseables de la droga.
Efectos tóxicos de las drogas de uso terapéutico: ninguna droga es inocua por naturaleza. En dosis mayores a la normal cualquier fármaco útil en terapéutica puede desarrollar efectos tóxicos. La determinación de la dosis es justamente el campo de la Posología.
Efectos adversos o colaterales indeseables de las drogas: Los efectos adversos son acciones farmacológicas propias de las drogas en uso. Son no deseados terapéuticamente pero inherentes a las drogas en uso. Los efectos adversos deben ser plenamente conocidos y valorados por el médico tratante ya que se presentarán casi inevitablemente.

TERAPÉUTICA: es la rama de las Ciencias Médicas que se ocupa de todas las formas de tratamiento de las distintas enfermedades. En tal sentido la terapéutica puede ser: Dietoterápica, Fisioterápica, Kinesiterápica, Radioterápica, Quirúrgica, etc. La Farmacoterapéutica estudia especialmente la aplicación de las drogas en las distintas enfermedades, su posología dependiendo de formas clínicas, el desarrollo de esquemas terapéuticos, la relación del uso de las drogas en ambientes hospitalarios o comunitarios y todos lo relacionado con la respuesta biológica de los pacientes a la droga utilizada.


*FARMACOLOGÍA CLÍNICA
- Contralor de drogas y medicamentos
- Desarrollo de nuevos fármacos
- Ensayo clínico
- Farmacovigilancia

Es la ciencia que estudia la acción de las drogas en el hombre. Comprende la acción de las drogas en todas la especies, incluso en el hombre. Los resultados de los estudios farmacológicos en los animales no siempre significan que puedan ser aplicados beneficiosamente en el hombre. Existen variaciones en las repuestas.
La Farmacología Clínica estudia la utilidad de las drogas para el hombre además provee los métodos científicos para la evaluación de la toxicidad o potencia de nuevas drogas para uso humano. El rol del farmacólogo clínico se ha ido incrementando en la actualidad, incluyendo entre sus funciones la de Farmacovigilancia por ejemplo, para promover el uso correcto de las drogas de acuerdo a sus indicaciones específicas. También se analiza en los establecimientos asistenciales la incidencia médico-social del uso indiscriminado de drogas y el costo del mismo, además de la utilización de fármacos de eficacia no reconocida.

Toda droga debe pasar por cuatro etapas antes que su uso pueda generalizarse:
ETAPA 1
- Farmacología básica experimental (estudio general de las propiedades básicas de las
drogas - datos bioquímicos y farmacológicos)

ETAPA 2
a) Toxicidad aguda: DL50 (dosis letal), DE50 (dosis efectiva), Índice Terapéutico y de
seguridad, etc.
b) Toxicidad subaguda
c) Toxicidad especial:
1> Efectos teratógenicos;
2>Efectos cancerígenos;
3>Efectos antifertilidad.
d) Toxicidad crónica.

ETAPA 3
- Evaluación Clínica en el hombre:
FASE 1: Personas normales;
FASE 2: Enfermos individuales;
FASE 3: Pacientes en grupos.

*Se utilizan los métodos de evaluación estadística indicados. Lo más importante es la prueba doble ciego cruzada, donde se administran placebos y droga activa cruzada. En esta prueba, ni el médico que hace el control clínico, ni el paciente saben si se está administrando placebo o droga activa.

ETAPA 4
- En esta etapa los resultados se evalúan finalmente en grupos numerosos de pacientes
tratados en diferentes condiciones. Completando de esta manera la caracterización de una determinada droga.
a) Autorización para su uso generalizado a nivel comercial.
b) Información sobre reacciones adversas.
0c) Estudios crónicos.

TERATOGÉNESIS EXPERIMENTAL: para establecer el efecto teratogénico de una droga que será usada en clínica humana, la investigación fue orientada a buscar previamente estos efectos, en animales de experimentación. Esquematizaremos a continuación los lineamientos más importantes en Teratogénesis Experimental:

I.Elección de una especie animal susceptible;
II. Número de especies animales;
III.Número de animales;
IV.Dosis usadas: Importancia de usar dosis pequeñas;
V.Elección de una vía apropiada de administración;
VI. Observaciones durante el período adecuado del embarazo;
VII. Precauciones experimentales.

*Debe destacarse que no puede predecirse con absoluta seguridad, a partir del efecto teratogénico de una droga en una especie animal, que efecto tendrá en otra especie.

*FARMACOMETRIA
Consiste justamente en la medición numérica o matemática de los efectos de las drogas y parte del concepto estadístico de que es indispensable valorizar numérica o matemáticamente cualquier efecto
biológico a fin de poder hallar concretamente una significación estadística de los resultados hallados.

DESVIACIÓN ESTÁNDAR (SD) Y ERROR ESTÁNDAR (SE): consiste en comparar los efectos de una droga con grupos controles de pacientes que no reciben el principio activo o a quienes se administra solamente solución fisiológica o un placebo sin efecto farmacológico. En tal caso es racional comparar promedios de varios tratamientos en cada grupo, y debe comenzarse por determinar la dispersión de los resultados obtenidos en cada grupo. Es decir, determinar en cuanto se aleja cada valor individual del promedio o media aritmética en cada grupo.
El SE se usa más frecuentemente.

Test de significación estadística: El caso más simple sería comparar un grupo tratado con un grupo control, sin tratamiento. A fin de establecer la real valoración y el significado de las diferencias que pueden evidenciarse en los promedios de cada grupo se aplican tests estadísticos de significación que tienen por objetivo fundamental eliminar el azar en la evaluación de las diferencias observadas . Es decir que ante un efecto que se observa matemáticamente, en la diferencia numérica con el grupo control, debe asegurarse que dicha diferencia se debe al tratamiento aplicado y no al azar. Por ejemplo el test de “t” Student, para comparar resultados apareados, de un tratamiento con su control, o el test de Dunnetts de comparaciones múltiples tratamientos en un solo grupo.

CARACTERIZACION DE LOS EFECTOS DE LAS DROGAS
CURVA DE DISTRIBUCION NORMAL (Curva de Bell o de Gauss)

CURVA DOSIS-RESPUESTA

*El efecto máximo determina ante el aumento de la dosis, el plateau o la meseta de la curva. En caso de aumentar la dosis después del plateau pueden aparecer efectos tóxicos o la muerte sin aumentar la intensidad de los efectos farmacológicos.
Variabilidad: Una gran variabilidad en la respuesta nos indicará la dificultad para obtener efectos regulares y peligrosidad de la droga.
Potencia: La potencia de la acción farmacológica está determinada por la cantidad de la droga expresada en gramos, miligramos o microgramos, para la obtención del efecto deseado

DOSIS LETAL MEDIA (LD50). DOSIS EFECTIVA MEDIA (ED50) E ÍNDICE TERAPEUTICO (IT)
La toxicidad de una droga puede medirse con el conocimiento de la dosis letal 50 (LD50), que es la dosis capaz de provocar la muerte del 50% de los animales de laboratorio. La dosis efectiva 50 (ED50) es por otra parte la dosis que produce los efectos deseados o terapéuticos en el 50% de los pacientes.
Índice Terapéutico: LD50: índice de seguridad
ED50: un índice terapéutico amplio indica seguridad y manejo relativamente sencillo.

FACTORES QUE MODIFICAN LA ACCIÓN DE LAS DROGAS

I. EDAD
a) Fármacos en el niño y en el recién nacido
Porque poseen un organismo con frecuencia inmaduro en sus funciones renales de excreción y hepáticas de metabolización de los fármacos, situación que se complica aún más por los problemas de competencia y de diferente constitución que con frecuencia ocurren a nivel de los receptores en el recién nacido.

b) Fármacos en geriatría
En la vejez las drogas pueden ejercer una acción inesperada debido a las dificultades que pueden existir para inactivarlas o para excretarlas. La actividad de los sistemas enzimáticos en general y los involucrados en la biotransformación declinan con la edad. Por ejemplo: inducción enzimática disminuida, declinación de la función renal.

II. PESO CORPORAL
Considerando que la distribución de la droga será proporcional a la masa corporal. En general las drogas deben dosificarse en µg, mg o gr por kg de peso corporal. Hay algunas fórmulas que permiten ajustar la dosis de acuerdo al peso sobre todo en niños, sin embargo estas reglas no son absolutas.
* En Obesos, drogas muy liposolubles pueden depositarse en el tejido adiposo modificando la acción de las mismas. Otras drogas son sin embargo en ciertas formas independientes del peso corporal, cierta forma independientes del peso corporal, por ejemplo, los diuréticos tiazídicos o bloqueador neuromuscular como la d-tubocurarina.

III. SEXO
Por ejemplo cuando se utilizan hormonas sexuales como fármacos, desencadenarán
sus efectos de acuerdo al sexo.
*En el hombre puede observarse feminización con el uso de estrógenos para el tratamiento del cáncer de próstata metastásico; en la mujer puede ocurrir virilización por la administración de andrógenos para el tratamiento de neoplasias recurrentes de mamas.

IV. PRESENCIA DE ENFERMEDAD
Insuficiencia hepática y renal: se encuentran inhibida la biotransformación y la eliminación de los fármacos respectivamente, pudiendo llegar a niveles plasmáticos elevados y aún tóxicos.

V. FACTORES GENÉTICOS QUE MODIFICAN LA ACCIÓN DE LAS DROGAS
Idiosincrasia: Ocurre cuando una droga provoca una respuesta anormal o inusual, independientemente de la intensidad y la dosis. También tiene un origen genético, depende de las características de cada persona.

VI.TOLERANCIA
Es una disminución gradual del efecto de un fármaco luego de su administración repetida o crónica, que obliga a aumentar la dosis para obtener el efecto inicial. Pueden desarrollarse: tolerancia farmacocinética metabólica por aumento de la síntesis de enzimas microsomales hepáticas (inducción enzimática); tolerancia farmacodinámica o mecanismo de adaptación celular donde intervienen múltiples factores como, modificaciones a nivel del Rc farmacológico o alteraciones de la MC o en el citoplasma, que producen disminución de los efectos iniciales; tolerancia cruzada es el desarrollo de tolerancia no solamente para la droga que se está administrando, sino también para otras (puede ocurrir en los alcoholistas cuando deben recibir anestésicos generales).

VII. TAQUIFILAXIS
Es la disminución de la respuesta a una droga luego de la administración repetida en cortos períodos de tiempo, es decir es una forma de tolerancia aguda.

VIII. HIPERSENSIBILIDAD o ALERGIA MEDICAMENTOSA
La reacción alérgica a drogas o sustancias químicas es una reacción adversa debida a una sensibilidad previa a una sustancia determinada o a otra con estructura química similar. Son reacciones mediadas por el sistema inmune. Las drogas son de bajo peso molecular y para producir hipersensibilidad actúan como haptenos uniéndose a una proteína endógena para formar un antígeno capaces de estimular la síntesis de Ac.

Existen 4 respuestas alérgicas:
Reacciones de tipo I o anafilácticas, mediadas IgE que liberan histamina, PGs y leucotrienes;
Reacciones de tipo II o citolíticas, mediadas por IgG o IgM, activan el complemento
Reacciones de tipo III o de Arthus, mediadas por IgG, a través de la formación IC Ag-Ac-Complemento;
Reacciones de tipo IV o de hipersensibilidad retardada, mediadas por linfocitos T y macrófagos.

IX. PRESENCIA DE OTRAS DROGAS
Antagonismo: disminución de la respuesta de una droga por la presencia de otra. Puede ser de 3 tipos:
a) Antagonismo fisiológico (no competitivo): cuando dos drogas producen respuestas farmacológicas diametralmente opuestas, por ejemplo la adrenalina incrementa la presión arterial y la acetilcolina la disminuye.
b) Antagonismo químico (no competitivo): cuando una droga es alterada químicamente o se combina químicamente con otra, pudiendo anular o disminuir sus efectos.
c) Antagonismo farmacológico o competitivo: cuando un fármaco posee afinidad y carece de eficacia sobre el receptor se dice que es antagonista, este agente es capaz de desplazar competitivamente al agonista del receptor, unirse al mismo y bloquearlo,los fármacos que actúan de este modo se los denomina bloqueadores de los receptores. Por ejemplo: la histamina ocupa los receptores H1 y H2, la cimetidina es antagonista competitivo o bloqueador del receptor H2.

Sinergismo: es el aumento de la acción farmacológica de una droga por el empleo de otra. Se dice que el sinergismo es de suma cuando la respuesta farmacológica obtenida por la acción combinada de dos drogas es igual a la suma de sus efectos individuales. Por ejemplo aspirina + paracetamol. Cuando la respuesta farmacológica es mayor a la suma de las acciones individuales de dos drogas se dice que el sinergismo es de potenciación. Por ejemplo sulfametoxazol + trimetoprima, anticolinesterasas + ésteres de la colina (en este último caso la potenciación puede ser peligrosa).

Acciones de los fármacos

Interacciones fármaco y receptor:
Cuando se define un fármaco como una sustancia capaz de modificar la actividad celular, se está afirmando que el fármaco no origina mecanismos o reacciones desconocidos por la célula hasta entonces, sino que se limita estimular o a inhibir los procesos propios de la célula.
Existe la probabilidad, de muchas de estas asociaciones no originaren respuesta celular alguna: puede repercutir sobre el resto de la célula o bien porque la función de la molécula aceptora del fármaco no es suficientemente importante para operar un cambio objetivable en la vida celular. Son sitios de fijación inespecífica.
Las moléculas con que los fármacos son capaces de interactuar selectivamente, generándose como consecuencia de ello una modificación constante y específica en la función celular, se denominan receptores farmacológicos.
Los receptores son estructuras macromoleculares de naturaleza proteica, asociadas a veces a radicales lipídicos o hidrocarbonados, que se encuentran localizados en gran número en las membranas externas de las células, en el citoplasma y en el núcleo celular, donde ocurren:

-Modificaciones de los movimientos de iones;
- Cambios en la actividad de múltiples enzimas: fosforilación, hidrólisis de Fosfoinosítidos.
- Modificaciones en la producción y/o la estructura de diversas proteínas.

La generación de la respuesta de un fármaco debida a la activación de su receptor requiere de un mecanismo efector que suele originar, un cambio en el flujo de un ion o en el nivel de un «segundo mensajero» químico.

El receptor presenta dos funciones fundamentales:
-unir al ligando específico;
-promover la respuesta efectora.

*Interacción entre el fármaco (ligando) y su receptor
Los dos requisitos básicos de un receptor farmacológico son la afinidad elevada por «su» fármaco, con el que se fija aun cuando haya una concentración muy pequeña de fármaco, se debe a la formación de enlaces entre fármaco y receptor y la especificidad, gracias a la cual puede discriminar una molécula de otra, aun cuando sean parecidas. Ésta cuando un fármaco o ligando se une a su receptor permite analizar las características de su fijación mediante técnicas de marcaje radiactivo del ligando. De este modo se consigue detectar su localización en tejidos, células y estructuras subcelulares, cuantificar su densidad, precisar la afinidad entre fármaco y receptor, intentar su aislamiento, purificación y cristalización y analizar su estructura.
Además de determinar la afinidad de un fármaco por el receptor, los estudios de competición, repetidos para una serie de fármacos, permiten elaborar el perfil de afinidades farmacológicas por un receptor determinado, lo que le confiere una identidad propia.

*Concepto de fármaco agonista y antagonista
Cuando un fármaco interactúe específicamente y con elevada afinidad con un receptor no es motivo suficiente para que, de dicha interacción, surja una acción farmacológica. Para que ello ocurra es preciso que el fármaco tenga el poder de modificar la molécula receptora en la forma necesaria a fin de que se desencadene un efecto.
La capacidad del fármaco para modificar el receptor e iniciar una acción es lo que define su eficacia.
El fármaco que presenta esta característica es denominado agonista y el que no la presenta, es decir, que se une al receptor, pero no lo activa, antagonista. Con frecuencia, pequeños cambios en la estructura de un fármaco modifican su eficacia.

*Sitios de fijación y estados de actividad del receptor
Por definición, tanto los fármacos agonistas como los antagonistas se fijan a un mismo receptor, por cuya ocupación deben competir.
Los agonistas reconocen de forma bastante selectiva los sitios de alta afinidad, que son los que están directamente implicados en la respuesta funcional, en tanto que los antagonistas tienden a ocupar ambas poblaciones de sitios (alta y baja afinidad). Esto depende de las diversas conformaciones del receptor.
El antagonista no ocupa necesariamente el mismo sitio que el agonista en la molécula receptora.

*Subtipos de receptores
Además de su demostración por métodos funcionales, también es posible poner de manifiesto la existencia de subtipos de receptores mediante los estudios de fijación de radioligandos. En este caso, cuando el orden de afinidades (Ki) mostradas por diversos fármacos agonistas y/o antagonistas en curvas de competición es diferente en función del sistema o tejido analizado, se puede hablar de subtipos de sitios de fijación.

*Regulación de receptores
Los receptores, como moléculas específicas de las células, poseen un ciclo biológico determinado, de forma que su turnover o velocidad de recambio está definido por el equilibrio entre los procesos de síntesis, movimiento y desintegración, dentro de sus sistemas específicos de regulación. En lo que se refiere a la densidad, esta regulación puede ser por incremento (up-regulation) o por disminución (down-regulation). Sin embargo, la modificación del número de receptores no es el único mecanismo de regulación ya que, aunque no varíe la cantidad, puede haber modificaciones en la afinidad o, lo que es más importante, en la capacidad para convertir la ocupación del receptor en respuesta biológica.

Desensibilización de receptores
Es la pérdida de respuesta de una célula a la acción de un ligando, como resultado de la acción de este ligando sobre la célula. La desensibilización determina que la célula quede protegida frente a la estimulación excesiva o prolongada. En Farmacología, la desensibilización proviene de la acción del fármaco agonista.
Cuando se desarrolla de manera rápida, se la denomina también tolerancia aguda o taquifilaxia, y si lo hace de forma lenta en el curso de días, tolerancia crónica.
Se habla de desensibilización homóloga cuando la presencia del ligando afecta únicamente la capacidad de respuesta del receptor ocupado por dicho ligando. En la desensibilización heteróloga se produce una pérdida de respuesta no sólo a la acción del ligando, sino también a la de agonistas de otros receptores.

Hipersensibilidad de receptores
Es el incremento de respuesta de una célula a la acción de un ligando como resultado de la falta temporal de acción de dicho ligando sobre la célula. Es un fenómeno fisiológico que se produce con frecuencia cuando se desnerva una vía nerviosa o cuando se bloquea un receptor con fármacos de carácter antagonista, o cuando se depleciona el neurotransmisor de una vía nerviosa (↑ n° de Rc).

*Alteraciones de los receptores en patología
En muchas ocasiones, la alteración receptor es de carácter secundario, bien como respuesta reguladora a cambios en la concentración de su ligando natural, bien como una consecuencia de alteraciones en las poblaciones celulares en las que los receptores encuentran. Un ejemplo de la primera situación es la disminución de receptores b-adrenérgicos cardíacos en insuficiencia cardíaca congestiva, como consecuencia la hiperestimulación simpática mantenida. La pérdida de receptores colinérgicos y noradrenérgicos cerebrales en ciertas enfermedades neurodegenerativas, como la enfermedad de Alzheimer, ilustra la segunda posibilidad. Pero existen otras entidades patológicas que están causadas primariamente por alteraciones en los receptores o sus sistemas efectores. Entre ellas se incluyen la miastenia grave, causada por un déficit inmunitario de receptores colinérgicos nicotínicos, o alguna forma de diabetes mellitus, en la que existe una depleción de receptores insulínicos de origen autoinmune.

Curva dosis-efecto
La representación gráfica en la que se relacionan la concentración de A y la respuesta farmacológica resultante como fracción del efecto máximo alcanzable origina una curva dosis-respuesta. En este caso, si la concentración se expresa en forma aritmética, la curva es hiperbólica, comienza en el origen y se aproxima asintóticamente a Emáx. Si la concentración de A se expresa en forma logarítmica, la representación adquiere la forma de una curva sigmoidea simétrica que se acerca asintóticamente al valor 0 y al valor máximo; es simétrica aproximadamente en el punto en el que se consigue el 50 % del efecto máximo, obteniéndose en dicho punto la pendiente máxima de la curva: en esa porción central, la curva se aproxima a una línea recta.
La posición lateral de la curva a lo largo del eje de abscisas indica la potencia y se relaciona con la afinidad del fármaco por su receptor. A mayor potencia, menor cantidad de fármaco será necesaria para conseguir un efecto determinado.
Los receptores de reserva son población de receptores cuya ocupación no es necesaria para lograr el efecto máximo.

Antagonistas puros
Si se representa gráficamente la relación entre el efecto conseguido por dosis crecientes del agonista A con varias concentraciones constantes del antagonista puro B, se obtiene una familia de curvas que alcanzan, todas ellas, el máximo efecto posible: el antagonismo es vencible con sólo aumentar suficientemente la dosis del agonista.

Agonistas parciales
Estos fármacos producirán cierto efecto farmacológico cuando se administren solos, aunque sin alcanzar el efecto máximo de los agonistas completos.

Antagonismo no competitivo
Cuando el antagonista B actúa sobre un sitio de fijación íntimamente relacionado con el receptor, pero diferente del de reconocimiento del agonista, se produce un fenómeno de antagonismo no competitivo. En este caso, la acción del agonista queda anulada, sin que el incremento de su concentración permita alcanzar una ocupación máxima de receptores.

Antagonismo irreversible
El antagonismo irreversible se produce cuando la fijación del antagonista al receptor es muy intensa, por ejemplo, en uniones de tipo alquilo. Este antagonismo es tiempo-dependiente, puesto que cuanto más prolongado sea el contacto del tejido con el antagonista, mayor será la magnitud del antagonismo. Los antagonistas irreversibles generan curvas dosis-respuesta similares a las de los antagonistas no competitivos, es decir, una depresión del efecto máximo que no es vencible mediante el incremento de la concentración del agonista.

Antagonismo funcional
Cuando dos fármacos, A y B, actúan sobre diferentes receptores, generando respuestas sobre un mismo sistema efector, puede suceder que de la interacción de B con su receptor resulte una acción que impida o interfiera en la respuesta provocada por A al unirse al suyo. En este caso se produce un antagonismo funcional, en el que B se comporta como un antagonista no competitivo, produciéndose
una depresión del efecto máximo alcanzado.

Antagonismo químico
Este tipo de antagonismo no está relacionado con la interacción fármaco-receptor, sino que se debe al hecho de que el antagonista reacciona químicamente con el agonista, neutralizándolo e impidiendo, por lo tanto, que pueda ejercer sus efectos.

Se pueden clasificar los Fármacos en 2 grandes grupos, de acuerdo a la relación que hay entre la estructura química y la actividad:

1º Fármacos estructuralmente inespecíficos:
- acción biológica no depende de su estructura química, sino de sus propiedades físicoquímicas (pK, poder de oxido-redución, modificación de la permeabilidad de las membranas).
- actúan en dosis relativamente altas
- al introducir alteraciones en su estructura química no cambia sustancialmente su actividad.
Ej.: anestésicos generales, alcohol, antisépticos (cresol).

2º Fármacos estructuralmente específicos: grupo más importante de Fármacos.
- actividad biológica depende de la estructura química
- modificaciones en la estructura química alteran su efecto, pudiendo aumentar su actividad o incluso generando Fármacos antagonistas.
- tienen un alto potencial, se requieren bajas dosis para lograr su acción.